Det här inlägget handlar om cannabisderivat och det endocannainoida systemet.

Första delen handlar om två aktuella studier avseende dronabinols/ tetrahydrocannabinol (THC)- eventuella nervskyddande effekter.

Den andra delen är hämtat bland annat från en intervju med professor Mechoulam vid Hebrew University i Jerusalem som arbetat i många år med forskning kring det endocannabinoida systemet.

I Storbritanien håller man på att rekrytera personer med MS till två studier av avseende cannabisderivat kan man läsa på National Multiple Sclerosis Society.

CUPID studien skall undersöka dronabinols neuroprotektiva (nervskyddande) egenskaper.

MUSEC studien avser att undersöka behandling av muskelstelhet och relaterad smärta.

Bakgrund: En del människor med MS säger att marijuana lindrar flera av MS symtomen typ smärta och spasticitet. Hittills genomförda undersökningar har emellertid inte gev övertygande belägg för att cannabis och derivat ger någon påtaglig lindring av symtomen. Vid undersökningar har man i vissa laboratoriestudier- resultaten inte definitiva, det behövs mer forskning-i vissa laboratoriestudier har man emellertid funnit att marijuana kan till och med ha nervskyddande egenskaper. Dessa studier syftar till att ge mer insikt i de möjligen positiva effekterna av cannabisderivat för människor med multipel skleros. Undersökningarna leds av professor John Zajicek vid Peninsula Medical School i Plymouth.

CUPID står för ”cannabinoid use in progressive inflammatory brain disease”, det vill säga använding av cannabinoider vid progressivt inflammatorisk hjärnsjukdom. Förutom att det är en studie avseende neuroprotektion är det också en studie avseende medel mot progressiv MS. ( Egentligen kanske det ena följer av det andra) Man söker alltså 492 personer med primär och sekundär progressiv MS mellan 18 till 65 år, av vilka 328 personer kommer att få oralt (via munnen) drobanilol i två doser dagligen medan 164 kommer att få inaktivt preparat (placebo). Undersökningen är givetvis blind, dvs man vet inte vad man får. Studien avser att studera säkerheten och effektiviteten av att använda drobanilol avseende hur det kan skydda från skada och sakta ner utvecklingen av handikapp, minska progressionen. Om någon till äventyrs bor i Storbritanien och skulle vilja se om man är kanditat till studien kan man kontakta Jane Vickrey, samordnare för studien cupid@pms.ac.uk . Man kommer att mäta den tid som utvecklingen av progression tar enligt EDSS skalan och också en skala som heter MS Impact Scale ( vilket betyder ungefär / skala för bedömning av MS inverkan). CUPID-studien är en FAS III undersökning. Studien kommer att fortgå i 5 år! Detta tycker jag är skönt att läsa. Det har inte känts riktigt bra att läsa hur man avfärdar eventuella effekter mot progression efter undersökningar som omfattar tider från ½ -2 år. Lee Dunster som är chef för forskning och information vid MS Society kommenterar studien. ”CUPID studien baseras på uppmuntrande ovservationer från ett tidigare kliniskt försökt och vi hoppas att det slutgiltiga resultatet kommer att betyda bättre livskvalitet för människor som är handikappade av MS.

MUSEC: står för Multiple Slerosis and Extract of Cannabis = MS och cannabisextrakt. Till denna studie rekryterar man in 400 personer med alla typer av MS som har varit stabil i minst sex månder och som kommer att få oralt ( via munnen) cannabisextrakt eller placebo i 12 veckor. Syftet är att utvärdera extraktets effekt på muskelstelhet, vilket man kommer att utvärdera enligt en numerisk skala; kanske av den typ jag använde för att utvärdera mina knäsmärtor. Man kommer också att värdera effekter på smärta, kramper, sömnstörningar, gångförmåga och livskvalitet. Man kan läsa om detta här. Man kan också se om man skulle vare en kandidat för studien om man bodde i Storbritanien. Är du en kandidat för MUSEC studien?

Hur kan cannabinoider verka?
Raphael Mechoulam är professor vid institutionen för medicinsk kemi vid the Hebrew University i Jerusalem . Han har enligt denna intervju Smart Publications i mer än 40 år arbetat cannabinoider. Redan 1964 upptäcktes på hans laboratorium delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), vilken är den viktigaste psykoaktiva substansen i cannabis. 1992 upptäckte forskare på samma lab hjärnans egna cannabis, dvs den substans som hjärnan själv tillverkar. Dessa substanser kallas endocannabinoider, och dessa är egentligen orsaker till att cannabis har någon effekt överhuvudtaget. Det måste finnas någon medfödd mekanism enligt vilka ett medel kan verka. Den första endocannabinoiden man upptäckte kallade man anadamide, ett ord man hämtade från sanskrit som betyder extrem glädje eller evig nåd.

Senare har man funnit att det finns en hel grupp av cannabinoida signalsubstanser i hjärnan och repeceptorer, mottagare för dessa signalsubstanser. Man kallar detta hjärnans endocannabinoid system. Professor Mechoulam och hans medarbetare har upptäckt en andra endocannabinoid kallad 2-arachidonglycerol(2-AG) och även ämnen som ingår i hur THC bildas och nedbryts (metaboliter)

Kraftig motion ökar frisättandet av anandamid och känslan runner's high eller endorfinkicken beror till en del på förhöjda nivåer av endocannabinoider. Emotioner, minne, rörelsekoordinantion är andra funktioner där endocannabinoidsystemet tror vara inblandat och cannabinoidreceptorena finns i mycket hög koncentration i hjärnan ( enligt den här artikeln i högre grad än alla andra receptorer). Man skriver att det endocannabinoid systemet har setts verka i alla fysiologiska system man undersökt.

Det finns en politisk kontrovers och skepticism om medicinsk marijuana och det är hju en skepticism jag delar. Det har inneburit att till exempel i USA har man bildat en förening som skall verka för forskning kring användning av medicinsk marijuana, the American Alliance For Medical Cannabis. Min skepticism går ut på att jag inte anser att man skall hoppa över forskningen om ämnena och gå in direkt för att använda marijuana mot olika besvär. För sådan användning är det en alltför farlig substans. Jag har i mitt arbete stött på alltför tragiska fall med bruk av hasch och i dagens samhälle finns väl knappast någon som inte ser och sett detta. Men min skepticism innebär inte att man skall låta bli att forska kring det. Varför skulle man låta bli att forska kring en familj av ämnen som har en sån central plats i vårt centrala nervsystem. Och kommer man fram till att man kan använda medlen på ett medicinsk och socialt bra sätt, skall medlen givetvis användas. Mig tycks det också vara helt klart, att om detta system är så omfattande och viktigt, kommer man att hitta tillämpningar av det endocannabinoida systemet medicinskt.

Som tur är så pågår en hel del forskning avseende endocannabinoida systemet. Företagen G.W. Pharmaceuticals i Storbritanien och Sanofi-Synthélab Recherché i Frankrike är exempel. Man har funnit möjliga tillämpningar av medlen i behandling av multipel skleros, astma, reumatoid artrit, glaucom, AIDS, krampsjukdomar inklusive epilepsi och biverkningar av cytostatikabehandling vid cancer med mera.

Desstom har man nu forskat fram ett antal konstgjorda men besläktade preparat. Preparat som kan hämma endocannabinoida systemet och andra preparat som stimulerar. Detta kan vara medel som påverkar smärtsystemen, aptitsystemet och beträffande preparatet HU-211 har en fas II studie genmförts som tyder på att det har neuroprotektiva effekter. Och denna forskning kring de nya syntetiska endocannabinoida prepareten är bara i sin linda- enligt professor Mechoulam ser man bara toppen på det bekanta isberget.

Intervju med professor Mechoulam:

Vilken funktion har endocannabinoida systemet i hjärnan?.

-Det är ett viktigt system men det finns inte överallt i hjärnan men i områden som har med rörelser, emotioner, minne, smärtstillning, belöningssystem och reproduktion.:

Finns det några positiva effekter på hälsan om man ökar mängden naturliga cannabinoider i hjärna; och i så fall vilka andra sätt finns det för att öka hjärnans naturliga produktion av endocannabinoider?

-Den forskning en god vän gjorde, visade bara lite mer anandamid än normalt. Jag väntade mig mycket mer men det är bara en studie.

Men det finns många vägar för endocannabinoiderna att öka och detta är specifikt för endocannabinoiderna. Vanligen finns de i låga halter. De finns bara inte där. Det verkar som anandamid bildas då det behövs, och bara i de områden där just den särskilda substansen behövs.

Vid smärta produceras endocannabinoiderna i vissa områden och de finns inte överallt och de kommer inte ut i blodomloppet som hormoner. En av dess funktioner är nervskyddande, nervprotektion. Jag pratar nu om möss; jag vet inte vad som händer med människor. Jag arbetar inte med människor. Det skulle inte vara etiskt. Om man tar en mus och gör en liten skada i skallen på musen, till och med i hjärna och sedan lämnar musen för att återhämta kommer den att göra detta på 30 dagar. Men om man ser i hjärnan på dessa möss finner man att åtminstone en av endocannabinoiderna ökar mer än 1000 procent, så vi trodde att det kanske fanns en nervskyddande effekt.

Vi beslöt därför att ta möss som hade skadats och gav den konstgjord endocannabinoid, 2-AG, och då fann vi en betydande minskning av skadan. Det har gjorts mycket forskning kring detta och man har funnit samma sak med andra forskningsmodeller. Nu tror alla att dessa föreningar spelar en nervskyddande, neuroprotektiv roll.

Dina tankar kring att använda cannabinoider vid behandling i syfte att hindra cancerutveckling och att hämma tumörtillväxt?

Många forskarlag har funnit att de hämmar tumörtillväxt, troligen samma mekanism som vid nervprotektion. Endocannabinoider är inte bara neuroprotektiva utan skyddande i största allmänhet. Immunsystemet skyddar mot yttre faktorer som bakterier och virus med mera. Det skyddar inte mot allt som kan skada och kroppen använder andra system för att skydda och endocannabinoida systemet är ett av dem. Så jag tror att det påverkar cancerceller.

Säg lite om pågående forskning kring endocannabinoida substanser och nya farmakologiska medel som har nervskyddande och smärtstillande effekter?

THC är godkänt av läkemedelsverket i USA och kan användas i många länder mot illamående vid cancerterapi och för att stimulera aptiten.Men vi har funnit att det är inte bara THC som gör detta utan också endocannabinoider. Sanofi-Synthélabo Recherché arbetar med ett ämne som motverkar endocannabinoidsystemet och har testat det mot fetma och funnit det synnerligen användbart. (Intervjun publicerad 2005)

Det finns många kemiska föreningar som testas. Företaget G.W. Pharmaceuticals arbetar med en spray som skall ges under tungan och som är godkänd i Canadal Det är en blandning av THC och CBD.. Det är tänkt att motverka flera saker som sker vid MS. Det finns en förenings som verkar skydda mot kognitiva skador efter hjärtkirurgi.

Vid Hadassah sjukhuset används THC för flera saker. Varje fall måste godkännas av en speciell kommitté. Effektivt har det varit vid exempelvis hicka. Hos fall som hostat konstant i månader har det verkat. Man har också använd det vid Touretts syndrom. Vid MS har vi också försökt det. Vi gav det 400 gånger till barn som undergick cancerbehandling för att minska på kräkningar och för att lindra den allmänt påfrestande situationen. Vi prövar det på olika fall där det finns vetenskaplig litteratur som stöder behandlingen.

Vilka nya behandlingar och mediciner utvecklade ur cannabis kan man förutspå?

Det finns redan nu godkända behandlingar, exempelvis stimuleringen av aptit. Det är bra vid cancer och vid AIDS. Det andra är illamående. De ny behandlingar som kommer är jag säker på kommer att handla om nervprotektion och om vissa smärttyper, exempelvis nervsmärta- inte akut smärta.

Det finns ett tillstånd kallat posttraumatiskt stress syndrom, som innebär att uppskakande minnen forsätter att finnas medvetet och omedvetet hos individer som varit med om svåra saker. Normal skall man glömma sådana saker men i vissa situationer, extremt farliga, extremt långvariga sker inte detta. Jag tror att det endocannabinoida systemet fungerar dåligt hos dessa patienter och att det kommer mediciner som kommer att hjälpa dem.

Varför finns inte syntetisk anandamid som läkemedel?

Det är en komplicerad fråga. 1923 kom insulinet och det fanns på sjukhuset inom någon månad. Något decennium senare kom kortison. Det fanns på marknaden efter 2 år. Nu är det snart 20 år sedan syntetsiak anandamid kom och det har ännu inte prövats på människor. Det är mycket mer komplicerat idag att komma fram med nya läkemedel.

Det finns mycket mer i intervjun med professor Mechoulam. Kanske återkommer till det.

Det är i alla fall synnerligen intressant att läsa om detta fält där det finns utvecklingsmöjligheter för bland annat nervskyddande substanser.

Endocannabinoida systemet

Förutom de välkända sätt biologiska varelser har utvecklat som försvar och för överlevnad typ stressmekanismen, immunförsvaret finns även en del mindre kända system. Immunförsvaret är uppbyggt för att kunna försvara oss mot mikroorganismer och det är då förmågan att känna igen äggviteämnen det hela cirklar kring. Men det finns som sagt andra system, t. ex. det endocannabinoida systemet som är uppbyggt kring signalsubstanser som är företrädesvis fettlösliga.


Raphael Mechoulam från Hebrew University of Jerusalem, Faculty of Medicine Department for Medical Chemistry and Natural Products om det endocannabinoida systemet berättar om upptäckten av endocannabinoida systemet i länkade artikel.
Här är min tolkning av vad han berättar:

Allmänt om Cannabis och forskning däromkring.
Cannabis (hasch) är den vanligaste illegala drogerna världen över. Dess användning ökade i nästan alla EU länder under 1990-talet speciellt hos ungdomar och skolelever-studenter. Cannabis används mest mellan 15-24 års ålder. Det är viktigt att förebygga bruk hos ungdomar, vilket understryks av bevis för att ett tidigt bruk är starkt knutet till att man utvecklar missbruk och beroende. Jag har i mitt arbete sett många ungdomar få sina liv förstörda av missbruk och inte sällan också de anhörigas.

Hasch är illegalt och det vitt omfattande bruket och missbruket har gjort det svårt att forska både grundforskning och klinisk forskning om cannabis.. Å andra sidan har det stimulerat ansträngningar att identifera vilka de psykoaktiva komponenterna är i cannabis. Som en följd av detta upptäcktes det endocannabinoida systemet, vilket har visat sig vara involverat i de flesta fysiologiska systemen; nerv- hjärt/kärl-immun- fortplantningssystem m fl.

Ett viktig del av endocannabinoida systemet är neuroprotektion-nervskydd, som man funnit verka vid en lång rad processer av typ ångest, depression, cancerutveckling, kärlens förmåga att vidga sig till bildning av ben och graviditet.Cannabinoider och endocannabinoider kan vara en medicinsk skattekista som väntar på att upptäckas.

Så vad är det endocannabinoida systemet?
Under 1960 talet upptäckte man THC eller tetrahydrocannabinol, den komponent i haschplantan som gör någon hög. Efter det har det kommit tusentals artiklar om THC. I vissa länder är den till och med använd som terapeutisk medicin mot illamående,aptitstärkande och det har förvånande nog har det inte blivit en illegitim drog- haschbrukarna föredrar växtbaserad hasch eller marijuana.
.
På 80-talet fann man att tetrahydrocannabinol binder sig till specifika receptorer i hjärnan och ute i kroppen och att detta kan starta flöde av biologiska processer som leder till de välkända hascheffekterna. Man antog att cannabinoidreceptorn inte bildades på grund av marijuana växten ( som genom en naturens nyck binds till receptorn) utan på grund av att det inom hjärnan fanns egna komponenter och att dessa signalsubstanser tillsamman med cannabinoidreceptorerna är en del av ett nyupptäckt biokemiskt system i människokroppen som kan påverka ett flertal fysiologiska skeenden. På 1990-talet lyckades Raphael Mechoulams grupp isolera två sådana endogena cannaboida komponenent; en från hjärnan kallad anandamide och en annan från tunntarmen kallad 2-arachidomoiyl glycerol (2-AG).
Neuroprotektion ( nervskyddande funktion)
2-AG har identifierat både i CNS och perifert i kroppen. Exempelvis trauma mot hjärnan (lättare hjärnskakning till allvarlig hjärnskada), ökar halterna av 2-AG hos möss.
Både det egna 2-AG och sådant tillfört utifrån har visats att vara nervskyddande vid slutna huvudskador, syrebrist och vid excitotoxicitet ( ungefär nervceller tillförda signalsubstanser i skadlig mängd vid djurförsök). Dessa effekter kanske kommer av cannabinoidernas funktion att kunna verka genom olika biolkemiska mekanismer.
2-AG hjälper också till att reparera blod-hjärnbarriären efter en traumatisk skada. Endocannabinoiderna verkar genom särskilda cannabinoida receptorer av vilka CB1 receptorn är vanligast i CNS. Möss vars CB1 receptorer slås ut uppvisar sämre återhämtning efter en traumatisk skada och svarar inte på behandling med 2-AG. Under de senaste åren har flera forskargrupper funnit att också CB2 receptorer bildas i hjärna speciellt som en funktion av neurologiska sjukdomar och aktiveras tydligen av endocannainoiderna som skyddande mekanism.

Under däggdjurens historia har det utvecklats olika system för att skydda mot skada orsakat av yttre attacker. Sålunda finns immunsystemet var huvudroll är att skydda mot mikroorganismer som baciller och att reducera skador orsakade av dem. Analoga biologiska skyddande system har ocks utvecklats för att skydda mot attacker mot andra former av angrepp. Dessa är dock mindre kända. Under senaste åren har Mechoulams grupp i samarbete med en annan forskar grupp visat att endocannabinoida systemet, fastän via olika biologiska vägar, minskar skador som orsakas av trauma mot skall och hjärna. Det minskar bland annat hjärnödem ( svullnad i hjärna) och följder av detta.


Det kliniska värdet


Man tror dessutom att endocannabinoida systemet kan vara involverat i utvecklingen av hjärnskada som förekommer vid allvarlig leversjukdom, ett neuropsykiatrisk tillstånd som kommer vid kraftig levernsvikt.( hepatisk encefalopati) I en djur modell funnit att 2-AG ökas. Genom tillförsel av 2-AG förbättras den neurologiska funktionen i form av aktivitet och kognitiv funktion. Aktivering av CB2 receptorn genom ett ämne förbättrar också neurologiska funktionen. Forskarna drog slutsatsen att endocannabinoida systemet kan spela en viktig roll i utvecklandet av hepatisk encefalopti. Påverkan av detta system genom att tillföra ämnen som verkar på CB2 receptorn och möjligen sådana som motverkar CB1 receptorerna kan vara möjliga behandlingsvägar. Endocannabinoida systemet är vanligen involverad iskyddande funktioner avseende en lång rad av neurologiska sjukdomar som MS, Alzheimer och Parkinsons sjukdom.
Ett antal ytterligare endocannaboider är kända idag inom det endocannaboida systemet.

P/s