George Jelinek talar om forskning, vetenskapliga bevis och bias utifrån MS forskningsartiklar

George Jelinek är professor i akutmedicin i Australien.

För 15 år sedan fick han sjukdomen MS. Han beslöt då att gå igenom allt som finns att läsa om forskning om MS men också alternativa behandlingar.

Här talar han 2010 om forskning. Han säger bland annat att vad det handlar om är att medicinsk forskning innebär inte att man kan bevisa att en sak beror på en annan utan det handlar om slutledning utifrån statistik. Det är viktigt hur studier läggs upp och hur man kontrollerar faktorer som kan inverka på resultatet. Något som kan inverka på resultatet är vad som kallas bias, dvs att man har en benägenhet att vilja att något skall fungera.

Om att använda slumpen som uttagning.

Om man har MS patienter som skall undersökas avseende hur ett medel verkar är det viktigt att man har några att jämföra med. Det bör då vara en så lika grupp som möjligt. Samma åldrar, kön etc men också hur aggressiv sjukdomen är. Om de som har mest godartat förlopp hamnar i en grupp och de med aggressivast i en annan grupp förskjuter det resultatet. Väljer man patienter till en grupp enligt den mallen kan man påverka sitt utfall. Därför vill man kontrollera sådana faktorer och det gör man genom att slumpen får avgöra vem som handlar i en viss grupp. Tidigare hade man slumpvalstabeller som man kunde välja från. Det vill säga man hade tabeller där siffor kom i helt slumpmässig ordning och som man kunde plocka efter. Numera använder man datorer för detta. Här är en slumptalsgenerator för lotto.

Storleken på grupperna har betydelse.

Om man undersöker små grupper finns stor möjlighet för slumpen att inverka. Är grupperna större minskar risken att slumpen skall inverka. Samtidigt väger man in detta i statistiken genom att beräkna probability= p-värde. Om man exempelvis har en liten undersökning omfattande 30 patienter i vardera gruppen och det finns en skillnad mellan grupperna är det svårare att få fram ett p-värde som är statistiskt signifikant än om man har grupper om 300 personer.

George Jelinek visar en undersökning om Azocyklir medel mot herpes och behandling av MS. Man hade där 60 personer i undersökningen och fick fram en skillnad som visade att de placebogruppen hade mer skov än de som fick verksamt medel, 34 procent skillnad. Men statistiskt blev p-värdet p=0.08, dvs resultatet visade att i 8 fall av hundra kunde det bero på en slump. Man drar gränsen vid 0.05. George Jelinek var lite kontroversiell där då han sa att läkemedelsföretagen vill tjäna pengar och det gör man inte på medel där patentet gått ut. Han sade sig ha sett flera exempel där man just för sådana undersökningar hade väldigt små grupper och därför var det svårt att få statistiskt signifikanta resultat. Han nämnde bl a minocyklin och naltrexone. Det finns inga stora pengar att tjäna där.

För betainterferon fanns ungefär samma skillnad, men där hade man större grupper och skillnaden blev signifikant. För Copaxone var skillnaden lite mindre men grupperna var större. (30 %- p=0.007) . Det kan alltså finnas en bias i redan hur stora grupper man väljer! Det här är också en av förklaringarna till att man så ofta ser motstridande resultat. Ibland spelar slumpen in och det blir ett resultat som inte stämmer.

Vilka bias förhindrar inte slumpkontrollerade studier?.

Vilka betalar studierna? MS medicinerna är dyra och ungefär nio miljarder USD omsätts varje år inom MS vården. Medicinerna är dyra och de som får dem är ofta unga och skall ha dem en lång tid. Det är ett av de områden det satsas allra mest på just på grund av att det är big business. Detta intresse kan spela in i tolkningen av resultatet. Man vill att resultaten skall kunna utmynna i en medicin.

Intressekonflikter

Om man deltar i stora studier har det en stor betydelse för en akademiska karriär. De stora studierna kostar mycket pengar och är man med och utvecklar ett nytt medel är det förvisso en stjärna i curriculum vitae./CV. Det har inte heller varit ovanligt att företag drivit studier och sedan gått ut och frågat personer om de vill stå som författare bakom studierna.

Bias mot mediciner: Det finns en mycket stark bias (tendens, läggning, håg) mot att man skall forska om mediciner och eventuella mediciner. Det finns mindre forskning om diet och liknande eftersom det finns mindre pengar bakom. Det skulle möjligen vara fiskhandlarna som skulle stödja en sådan forskning säger Jelinek. De flesta forskare kommer att involvera någon form av medicinsk drog. Medicinföretagen vill givetvis ha fram nya mediciner och det är medicinföretagen som bekostar en stor del av forskningen.

En annan bias som finns är att studier som inte visar positiva resultat inte publiceras i samma grad som de som visar effekt. Dessa studier kan ofta innehålla viktiga resultat även om de var negativa. Det kan också bli så att studier som visar att ett medel inte har effekt inte publiceras medan de som visar resultat publiceras avseende samma medel.

Mer om interferonstudien

• Jelinek tittar ytterligare på interferon studien. Han säger att det var bara under första året som man kunde visa att interferon verkade. De övriga fyra åren fann man ingen bättre effekt än placebo.
• Han säger också att det inte var en blindad studie. Alla som har tagit interferon vet vad han menar säger han. Betainterferon ger sådana biverkningar att man vet om man står på det. Man har intervjuat i efterhand och det visade att 80 procent sade sig veta att de stod på interferon.
• Det finns också ett stort bortfall i studien. Frågan är varför de föll bort? Blev de sämre. Analys visade att det var så men det stod inte i rapporten, enligt Jelinek. Eftersom effekten var såpass låg kan detta ha inverkat.
• Slutligen var studien finansierad av läkemedelsbolag. Sådana studier säger Jelinek har man funnit har 4 gånger så stor risk eller chans att visa positiva resultat. I slutet av studien brukar deklareras om forskarna har några bindningar till företag och liknande och i det här fallet deklarerade man att man hade det.
• I tidskriften Neurology som man publicerade i skrev man i förordet, att ge licens för att börja tillverka mediciner utifrån denna studie innebär en stor risk. Man vet inte konsekvenserna i det långa loppet. Man avslutade förordet med: INF-b är inte den kur för MS som man länge väntat på.

Därefter har det gått 19 år och betainterferon är i dag det vanligaste medlet mot MS, trots att den första studien inte var speciellt stark.

Sedan går Jelinek in på en studie som väldigt många MS experter  säger om ” diet isn't proven” kost är inte bevisat, jag rekommenderar bara bevisade terapier. Han avser Swanks studie.

150 personer började rekryteras 1949 för en studie om kost med ultralågt innehåll av mättat fett. Man rekommenderade mindre än 15 g medan genomsnittet i USA då var 100g per dag.

Man följde kosten regelbundet med dietdagböcker

Man följde i 34 år

Följdes av två icke blindade neurologer-dvs de visste vilken diet man hade

Man mätte följande:

1. utvecklingen av handikappad
2. dödsfall

Man mätte alltså inte skov utan utvecklingen av handikapp ( vilket närmast skall motsvara degeneration,)

Svagheterna i studien var att den inte var blindad, neurologerna visste om kosten

och den var inte placebokontrollerad eller randomiserad det vill säga patienter uttagna enligt slumpval. Till saken hör att sådana studier gjordes inte då studien påbörjades 1949 ( I stort sett- det hade kommit en studie 1948)

Styrkan i studien

• Den långa tiden-34 år fluktuationer i sjukdomen påverkade inte i detta långa intervall.
• Finansiering: var inte finansierad av annat än MS förening och ett neurologiskt institut samt Department of Health and Welfare in Canade och inte av något företag som kunde sälja produkter

Resultat: Betydligt fler dödsfall och betydligt mer handikapp i gruppen som ej höll diet.

Man beräknande utifrån 144 patienter, de som man lyckades följa. Man delade upp dem i en grupp som höll dieten 15 g eller mindre. Till saken hör att de som inte höll dieten åt betydligt mindre mättat fett än genomsnittsamerikanen ( cirka 35 g). Om man skall tro på studiens resultat bör man alltså vara ganska strikt avseende mättat fett. 15 g eller mindre.

Höll diet
Höll ej diet
Död följd av MS efter 34 år
19 procent
62 procent
Handikapp 6 gradig skala
Föll drygt 1 steg i genomsnitt
Föll drygt 3 steg i genomsnitt

P värdet för tabellens resultat är 0.0001, dvs en risk på 10 000 att detta skulle bero på en slump.

Med andra ord

• Av de som fortsatte hålla dieten dog 19 procent av MS relaterade besvär
• Av de som inte höll dieten dog 62 procent av MS relaterade besvär.

Man graderade efter en skala 1-6 för handikapp. De som höll dieten föll cirka 1 punkt medan de som inte höll dieten föll mer än 3 steg i genomsnitt.

Man har också gjort en beräkning av antalet skov för de som höll diet och fann en 95 procentig reduktion.. De som var milt handikappade från början och höll diet var fortfarande aktiva till 95% efter 34 år. Detta är alltså betydligt bättre resultat än för någon medicin.

I förordet till där denna studie publicerades ( Lancet- som är en av de allra viktigaste tidskrifterna) avslutade experten som skrev med att effekten av diet är inte bevisat- men samtidigt säger Jelinek att i vetenskap bevisar man inte något man drar slutsatser. Detta tog alla till sig som behandlade Ms patienter men de tog inte till sig säger Jelinek vad som också stod, att nu kommer det att bli omöjligt att bevisa detta eftersom alla med MS nu kommer att pröva denna diet. I själva verket kom ju väldigt få att ta till sig Swanks resultat. Idag är det nog fler med MS som i stället använder diet LCHF. För det har inte jag sett något vetenskapligt stöd.

Antingen är man död eller också är man det inte.

Om man tittar på resultaten kritiskt. Den var inte objektiv, man visste vilka som höll diet. Men samtidigt vad kan det spela för roll om man tittar på dödsfall säger Jelinek. Det är ju inget mått som påverkas av bedömning- antingen är man död eller också är man inte.

I vilka grupper av MS är man fortfarande aktiv och lever ganska obesvärad efter 34 år?

Även om man tittar på handikapputvecklingen: Hur kan hälften av 144 personer med MS fortsätta och vara aktiva efter 34 år- Även detta är en otrolig utveckling som knappast slumpen kan förklara sig Jelinek. Var ser man sådana grupper av MS patienter? Även beträffande detta mått är det ganska otroligt att slumpen skulle ha spelat in. Benigna patienter beräknas vara cirka 15 procent i normalfall och inte 50. En på tjugo säger Jelinek.

Jelinek säger också att dessa siffror stämmer med de tusentals personer med MS i Australien och Nya Zeeland som följer en liknande diet. Däremot om de slutar med dieten så brukar skov komma efter 3-4 månader.

Om man jämför studierna för interferon och Swank studie har Swanks stora fördelar.

Bådas resultat håller statistiskt. Interferon studiens p värde 0,009 Swanks studie 0,0001.

Swanks studie pågår i 34 år

Swanks studie visar kraftig effekt på progressionen vilket inte interferon gör- Jelinek drar slutsatsen att diet med lågt intag av mättade fetter är den terapi som har vetenskapligt stöd för effekt på handikapp.

En person frågar om dödsfallen pga MS i den gruppen som höll diet. I gruppen ingick patienter med grava handikapp från början och det kan åtminstone till en del förklara det.

Jelinek tar också upp ett antal punkter som företag kan använda för att främja sina egna preparat. Listan är gjord av en redaktör för en av de viktigaste tidskrifterna:

1. Man kan testa sitt preparat och jämföra med ett preparat som man vet är avgjort mindre effektivt.
2. Man kan testa sitt preparat mot ett annat och använda för låg dos av det andra för att det skall vara effektivt. Ditt preparat blir mer effektivt
3. Testa sitt preparat mot ett annat men det testas med för hög dos och visar sig mera toxiskt än dit preparat.
4. Göra för små undersökningar så att man inte kan finna skillnader mellan sitt preparat och en konkurrents som egentligen kanske är bättre.

Jelinek tar också upp detta med att forskare och behandlare är påverkade av finansieringen. Det finns undersökningar som stödjer detta. Forskare som är finansiellt knutna till ett läkemedelsbolag tenderar att få mer positiva resultat från en studie än de som inte är det. Den forskningen är välkänd men om man frågar var och en så säger man att man själv inte påverkas. Det hela sker på en omedveten nivå. Det spelar givetvis in då man skall ge rekommendationer till sina patienter. Nyligen läste jag en fråga om livstilsfaktorer spelade in vid MS. Det stod i en läkemedelsfinansierad information och där svarade neurologen att det finns inget stöd för sådant. Ändå vet vi att faktorer som rökning spelar in. Swanks 34 år långa studie stöder att kost inverkar.. Den studien kan anses vara stark för det finns egentligen inget annat som kan förklara resultaten om man inte tror att Swank var en bedragare. Det kan alltså finnas omedvetna men ekonomiska motiv till att man svarar som man gör.

Det finns olika sätt att influera en forskare, en läkare: Allt från pennor till resor till konferenser. Alla tror vi att vi inte påverkas av det, men Jelinek säger att det finns stark forskning som säger att vi influeras. Till och med en penna influerar säger han. Det kan påverka hur vår forskning går till och utmynnar i eller vad vi skriver ut.

När man tittar på läkemedelsbolagens studier är de ofta RCT Randomised Controlled Trial, dvs väl kontrollerade avseende placeboeffekter, bias från undersökare och patient men däremot är det dåligt med kontroller av andra sätt som dessa studier kan påverka. Studiestorlek, jämförelser, hur forskare är knutna ekonomiskt till företag etc. Jelinek menar att dessa former av inverkan har mycket stor betydelse men det är forskare och utskrivare i stort sett omedvetna om.

Vad är alternativ medicin?

När blev kost, fysisk träning, stresshantering alternativ medicinering säger Jelinek. I själva verket är väl detta hur vi lever verkligen medicin.