Nu kommer de- tabletterna mot MS: Om Cladribine

Läkemedelsföretaget Merck Serono har nu lämnat in en ansökan att tabletten Cladribine skall godkännas som terapi mot MS av amerikanska läkemedelsverket FDA. I juli detta år lämnade man in en liknande undersökning till EMEA, EU:s läkemedelsmyndighet.

CLARITY-studien

Cladribine har undersökts i en tvåårig randomiserad, dubbelblind studie, Clarity Trial, som terapi mot skovförlöpande MS (RRMS), där man jämförde med placebo.

1 326 patienter deltog i en 2 årig studie. De delades in i tre grupper enligt slumpvalsmodellen.

En grupp fick lågdos, vilket innebar att de fick två behandlingskurer per år, där varje kur innebar att man fick tabletter en gång per dag i 4-5 dagar eftervarandra. Högdos gruppen fick fyra sådana kurer första året. Andra året fick båda grupperna två kurer. Tredje gruppen fick placebo.

Resultat

	Relativ minskning av årliga skov/ jämfört med placebo (%)	Årlig skovfrekvens vid totaldos	Årlig skovfrekvens placebo	P
Låg dos	58	0,14	0,33	<0,001*
Hög dos	55	0,15	0,33	<0,001*

*sannolikheten att detta är en slump 1 på 1000.

90% i behandlingsgrupperna slutförde studien mot 87 % i placebogruppen.

Andra effekter man mätte MRI: minskad aktivitet, proportion av patienter som var skov fria: ökning och progressionen av handikapp minskade.

	Andel skovfria under försöket (96 veckor)
Lågdos	80 %
Högdos	79%
Placebo	61%
P	<0.01

Biverkningar i CLARITY studien:

I stort var biverkningsantalet lika mellan behandlingsgrupperna, med undantag för lymfopeni ( minskning av lymfocyter), som var vanligare hos dem som fick verksamt medel. 26,7% jfr med 1,8 % för placebo. Det fanns också en minskning av antalet vita blodkroppar totalt hos 7,1%. Vertigo,yrsel, sågs hos 4,2%.

Tidigare studier:

Ämnet Cladribine är känt sedan tidigare och används vid vissa maligna blodsjukdomar. Det har också gjorts studier av ämnet i parenteral form ( injektions-infusionsform)

Det finns även studier gjorda på cladribine där man gett det i injektionsform och på patienter med olika typer av MS inklusive primär progressiv MS. Hos patienter mer skovförlöpande MS fann man i studierna MS-Scribbs, MS-001 och Scribbs C att det blev en reduktion av utveckling av T1 lesioner, minskning av skovhastigheten och skovens allvarlighetsgrad minskade. Cladribine tolererades väl vid de doser som nu är aktuella. Man kan läsa om detta i artikeln Uppdate on new treatment in multiple sclerosis av Z Stelmasiak, medicinska högskolan i Lublin.

Ytterligare studier av Cladribine:

Clarity extension study (förlängningstudien, som innebär att man följer patienter från Claritystudien i två år för att få långtidsdata och utvärdering av vad förlängd behandling innebär. Resultaten beräkas komma 2011.

Onward studien där man lagt till Cladribine till patienter som fått Rebif med viss effekt men som fortfarande får skov. Det är en fas II studie för att utvärdera om det är säkert.

ORACLE studien, där man gett medlet till patienter med en första episod av demyeliniserande sjukdom (CIS= clinically isolated symptom), för att se om man kan förhindra utveckling av definitiv MS eller fördröja utvecklingen. Detta är en fas III studie.

Verkningsmekanism:

Cladribine har sin verkan på flera områden. Det är benmärgshämmande och minskar mängden T-lymfocyter, speciellt CD4+Tceller och är skonsammare mot andra immunceller, CD8+, B-celler. Cladribine kan passera blod/hjärnbarriären och verka på CNS. Cladribine minskar också nivåerna av proinflammatoriska ämnen som cytokiner. Dessa verkningsmekanismer förmodas minska inflammationen vid MS, minska skadorna på grund av de autoimmuna angreppen och därigenom bland annat stärka blod/hjärnbarriären. Många av dessa områden tros vara viktiga för utvecklingen av MS. Mer specifikt lagras en metabolit (ung. dottersubstans, nedbrytningsprodukt) av cladribin i sådana celler som har en hög aktivitet av enzymet deoxycytidine kinase. När halten av denna metabolit blir hög blir den giftig och cellen ifråga dör.

Faktaruta om CD4+T celler eller T hjälpar celler

CD4+ T-celler är t-lymfocyter i immunförsvaret, som spelar en viktig roll i att aktivera andra delar av immunförsvaret. De kan inte själva ta kål på andra celler men de kan aktivera andra celler. De gör att CD8+Tceller kan döda infekterade celler eller cancerceller, de kan stimulera B-lymfocyterna till att producera antikroppar, de stimulerar ätarcellerna, macrofagerna till att angripa. CD4+Tceller hjälper alltså andra immunceller till att angripa fienden. Ibland dock kan de stimulera fel och medverka till att egna vävnaden angrips, vid till exempel autoimmuna sjukdomar. Vid användning av Tysabri binds detta till CD4+T cellen så denna förhindras komma in i CNS och angripa myelinet. I cladribins fall verkar det bland annat genom att minska antalet CD4+celler som produceras.

Nu kommer alltså tabletterna mot MS. Kanske inte till jul men nästa år. Undrar om jag skall lägga det här i kategorin forskning eller behandling. Det blir nog ...