Om Cladribine- bromsmedicin som tas via munnen. En av tabletterna mot MS.

Ny studie om Cladribine har presenterats i New England Journal of Medicine den 20 januari.

Har skrivit en Cladribine tidigare, i princip inget nytt annat än att det nu får en välvillig recension i den välkända tidskriften.

OM FTY720- bromsmedicin som tas via munnen, Även om denna medicin, även kallad fingolimod publicerades en studie i samma nummer av NEJM 20 jan 2010. Om FTY 720 Fingolimod kommer längre ned.

Skrivit också om denna tidigare.

Läkemedelsföretaget Merck Serono har nu lämnat in en ansökan att tabletten Cladribine skall godkännas som terapi mot MS av amerikanska läkemedelsverket FDA. I juli detta år lämnade man in en liknande undersökning till EMEA, EU:s läkemedelsmyndighet.

CLARITY-studien

Cladribine har undersökts i en tvåårig randomiserad, dubbelblind studie, Clarity Trial, som terapi mot skovförlöpande MS (RRMS), där man jämförde med placebo.

1 326 patienter deltog i en 2 årig studie. De delades in i tre grupper enligt slumpvalsmodellen.

En grupp fick lågdos, vilket innebar att de fick två behandlingskurer per år, där varje kur innebar att man fick tabletter en gång per dag i 4-5 dagar eftervarandra. Högdos gruppen fick fyra sådana kurer första året. Andra året fick båda grupperna två kurer. Tredje gruppen fick placebo.

Resultat

	Relativ minskning av årliga skov/ jämfört med placebo (%)	Årlig skovfrekvens vid totaldos	Årlig skovfrekvens placebo	P
Låg dos	58	0,14	0,33	<0,001*
Hög dos	55	0,15	0,33	<0,001*

*sannolikheten att detta är en slump 1 på 1000.

90% i behandlingsgrupperna slutförde studien mot 87 % i placebogruppen.

Andra effekter man mätte MRI: minskad aktivitet, proportion av patienter som var skov fria: ökning och progressionen av handikapp minskade.

	Andel skovfria under försöket
Lågdos	80,00%
Högdoscc	79,00%
Placebo	61,00%
P	<0.01

Biverkningar:

Biverkningar i CLARITY studien:

I stort var biverkningsantalet lika mellan behandlingsgrupperna, med undantag för lymfopeni ( minskning av lymfocyter), som var vanligare hos dem som fick verksamt medel. 26,7% jfr med 1,8 % för placebo. Det fanns också en minskning av antalet vita blodkroppar totalt hos 7,1%. Vertigo,yrsel, sågs hos 4,2%.

Tidigare studier:

Ämnet Cladribine är känt sedan tidigare och används vid vissa maligna blodsjukdomar. Det har också gjorts studier av ämnet i parenteral form ( injektions-infusionsform)

Det finns även studier gjorda på cladribine där man gett det i injektionsform och på patienter med olika typer av MS inklusive primär progressiv MS. Hos patienter mer skovförlöpande MS fann man i studierna MS-Scribbs, MS-001 och Scribbs C att det blev en reduktion av utveckling av T1 lesioner, minskning av skovhastigheten och skovens allvarlighetsgrad minskade. Cladribine tolererades väl vid de doser som nu är aktuella. Man kan läsa om detta i artikeln Uppdate on new treatment in multiple sclerosis av Z Stelmasiak, medicinska högskolan i Lublin.

Ytterligare studier av Cladribine:

Clarity extension study (förlängningstudien, som innebär att man följer patienter från Claritystudien i två år för att få långtidsdata och utvärdering av vad förlängd behandling innebär. Resultaten beräkas komma 2011.

Onward studien där man lagt till Cladribine till patienter som fått Rebif med viss effekt men som fortfarande får skov. Det är en fas II studie för att utvärdera om det är säkert.

ORACLE studien, där man gett medlet till patienter med en första episod av demyeliniserande sjukdom (CIS= clinically isolated symptom), för att se om man kan förhindra utveckling av definitiv MS eller fördröja utvecklingen. Detta är en fas III studie.

Verkningsmekanism:

Cladribine har sin verkan på flera områden. Det är benmärgshämmande och minskar mängden T-lymfocyter, speciellt CD4+Tceller och är skonsammare mot andra immunceller, CD8+, B-celler. Cladribine kan passera blod/hjärnbarriären och verka på CNS. Cladribine minskar också nivåerna av proinflammatoriska ämnen som cytokiner. Dessa verkningsmekanismer förmodas minska inflammationen vid MS, minska skadorna på grund av de autoimmuna angreppen och därigenom bland annat stärka blod/hjärnbarriären. Många av dessa områden tros vara viktiga för utvecklingen av MS. Mer specifikt lagras en metabolit (ung. dottersubstans, nedbrytningsprodukt) av cladribin i sådana celler som har en hög aktivitet av enzymet deoxycytidine kinase. När halten av denna metabolit blir hög blir den giftig och cellen ifråga dör.

Faktaruta om CD4+T celler eller T hjälpar celler

CD4+ T-celler är t-lymfocyter i immunförsvaret, som spelar en viktig roll i att aktivera andra delar av immunförsvaret. De kan inte själva ta kål på andra celler men de kan aktivera andra celler. De gör att CD8+Tceller kan döda infekterade celler eller cancerceller, de kan stimulera B-lymfocyterna till att producera antikroppar, de stimulerar ätarcellerna, macrofagerna till att angripa. CD4+Tceller hjälper alltså andra immunceller till att angripa fienden. Ibland dock kan de stimulera fel och medverka till att egna vävnaden angrips, vid till exempel autoimmuna sjukdomar. Vid användning av Tysabri binds detta till CD4+T cellen så denna förhindras komma in i CNS och angripa myelinet. I cladribins fall verkar det bland annat genom att minska antalet CD4+celler som produceras.

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXx
Om Fingolimode, skrivet tidigare. I princip inget nytt men publicerat i NEJM

FTY/ Fingolimod

Här vad jag tidigare skrivit om fingolimode/FTY( det med denna bakgrundsfärg kan man hoppa över, eftersom jag skrivit det i ett tidigare inlägg:

Medlet FTY 720 har testats i en fas III studie, FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral therapy in Multiple Sclerosis), och det visade sig möta upp med de mål man satt upp för undersökningen.

Man testade medlet i två doser 0,5 mg och 1,25 mg. Man fann ingen statistisk signifikant skillnad mellan doserna avseende de önskade effekterna men färre biverkningar för den lägre dosen. Läkemedelsföretaget Novartis planerar ansöka om godkännande av FTY-720 till både EU:s och Förenta Staternas läkemedelsmyndigheter i slutet av detta år avseende den lägre dosen.

Det har gjorts fas III studier omfattande mer än över 4000 tusen personer och 5300 patientår.

Studien Freedoms är en dubbelblind, placebokontrollerad studie där 1 272 patienter i 22 olika länder ingick och den pågick 2 år.

Resultat FREEDOMS:

	Minskad skovfrekvens jämfört med placebo (%)	Minskad progression av handikapp jämfört med placebo (%) EDSS skala som följdes var 3:e månad.
0,5 mg/lågdos	54	30
1,25mg/högdos	60	32
P	<0.001	<0,024

Andra mått man använde var magnetkameraundersökningar som också visade positiva effekter avseende MS-skador (lesioner).

Det har även gjorts en studieTRANSFORMS där man jämfört medlet FTY 720 med interferon beta1-a under 1 år. Denna studie rapporterades på AAN:s möte i Seattle.

I denna studie fick fanns tre grupper, där en grupp fick 0,5mg”lågdos” FTY plus placeboinjektion en gång i veckan. En annan grupp fick 1,25 mg ”högdos” FTY plus placeboinjektion och en tredje grupp fick placebotabletter plus injektion av interferon beta 1-a en gång per vecka.

Resultat TRANSFORMS

	FTY 720 0,5 mg	P	FTY 720 1,25mg	P	Interferon beta 1-a
Årlig skovfrekvens	0,16	<0.001	0,20	<0.001	0,33

Årliga skovfrekvensen minskade i grupperna som fick FTY 720 jfr med interferon, mest i gruppen som fick lågdos. Det var inter en signifikant skillnad i effekt mellan FTY 720 grupperna.

	Interferon	FTY 720
Andel skovfria	69	83

Andelen skovfria var fler i FTY/ Fingolimodgruppen.

Biverkningar:

I TRANSFORMS studien varest man jämförde med interferon var antalet biverkningar tämligen lika i både de grupper som fick FTY 720 och i interferongruppen, dock slutade fler i FTY 720 grupperna pga biverkingar. Det fanns oxå två dödsfall i gruppen som fick högdos fingolimod.

Ett av dödsfallen fick generaliserad bältros efter att ha varit i kontakt med vattkoppor i samband med intravenös kortisonbehandling för ett skov av MS. ( bältros beror på samma virus som vattkoppor, för att få bältros måste man ha gått igenom vattkoppsinfektion. Generaliserad bältros är ett tecken på nedsatt motståndskraft, minskat immunförsvar.) Det andra dödsfallet berodde på hjärninflammation med herpes simplex virus där behandlingen blev fördröjd med en vecka. ( Orsaken är också här motståndskraft och minskat immunförsvar mot infektioner). Båda dödsfallen var i högdosgruppen. Det fanns ytterligare ett fall av herpesinfektion i gruppen,

Andra biverkningar var höjda levervärden, hosta, upplevelse av att ha svårt att andas (dyspné) och högt blodtryck medan de influensaliknande biverkningarna var vanligast i interferongruppen.

Andra biverkningar var långsam hjärtfrekvens och så kallad AV block på hjärtat.

Det fanns också en del cancerfall i grupperna med bland annat 3 fall av malignt melanom i lågdosgruppen och 2 fall av bröstcancer i vardera hög resp. lågdosgrupperna.

I FREEDOMS studien avseende lågdos har man inte funnit några melanom. Levervärden har varit reversibla, dvs gått tillbaka i högre grad än med placebo. Lunginfektioner var i liten grad mer förekommande, och man fann en mild höjning av blodtrycket.

Tre dödsfall inträffade i Freedomsstudien. Ett fall i gruppen som fick högdos FTY-720 och två fall i placebogruppen. Inga av fallen bedömdes ha med det studerade medlet att göra.

Verkningsmekanism i korthet.

FTY fäster på ytan av thymocyter och lymfocyter vilket gör att de går sönder i en del lymfatisk vävnad. Som en följd av detta minskar antalet lymfocyter som kan medverka i de autoimmuna angreppen på myelinskidorna vid MS.